Nat Rev Neurol. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2016 Jul 8. Juli. Übersetzung nochleben.de

In den letzten zwei Jahrzehnten haben viele Fortschritte die Versorgung von HIV-infizierten Menschen besser gemacht. Vor allem die Entwicklung und der Einsatz der kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) hat zu einem dramatischen Rückgang der Sterblichkeitsrate durch AIDS geführt, so dass Menschen, die mit HIV leben, heute eine nahezu normale Lebenserwartung haben, wenn sie mit CART dauerhaft behandelt werden. Der Begriff HIV-assoziierte neurokognitive Störung (HAND) wurde verwendet, um das Spektrum der neurokognitiven Dysfunktion im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion zu beschreiben. HIV kann in frühen Phasen der Infektion in das ZNS eindringen, und eine anhaltende ZNS-HIV-Infektion und Entzündung tragen wahrscheinlich zur Entwicklung von HAND bei. Das Gehirn dient als Ort für die laufende HIV-Replikation, auch wenn die Virusunterdrückung im Blut erreicht ist (keine Viruslast). HAND kann bei mit CART behandelten Patienten fortbestehen, und die Auswirkungen auf die Lebensqualität, Leistungsfähigkeit und die Alltagskompetenz machen es zu einem wichtigen, ungelösten Problem. In diesem Bericht beschreiben wir die Epidemiologie von HAND, die sich entwickelnden Konzepte seiner Neuropathogenese, neue Erkenntnisse aus Tiermodellen und neue Behandlungsansätze. Wir besprechen auch, wie die Entzündung bei einer chronischen HIV-Infektion aufrechterhalten wird. Darüber hinaus schlagen wir vor, dass ergänzende Therapien - Behandlungen, die auf Entzündungen des ZNS und andere Stoffwechselprozesse wie Glutamathomöostase, Lipid- und Energiestoffwechsel abzielen - erforderlich sind, um die mit der Hand verbundene neurologische Dysfunktion umzukehren oder zu verbessern.

Mehrere Fortschritte haben die Versorgung und Prognose von HIV-positiven (HIV+) Menschen in den letzten 20 Jahren dramatisch verbessert und den Verlauf von einer lebenslimitierenden Infektion, die häufig durch tödliche opportunistische Infektionen und Malignome erschwert wurde, zu einer chronischen Infektion verändert, die beherrschbar ist, mit einer nahezu normalen Lebensdauer verbunden ist und in der opportunistische Infektionen selten sind1.

Der erste große Fortschritt war das Verständnis des direkten Zusammenhangs zwischen der HIV-Replikation und dem nachfolgenden immunologischen und klinischen Verlauf. Dieser Befund unterstrich die Notwendigkeit, die HIV-Replikation vollständig zu unterdrücken, um den Krankheitsverlauf zu kontrollieren.

Der zweite große Fortschritt war die Entwicklung und der Einsatz der kombinierten antiretroviralen Therapie (CART), die eine effektive systemische Unterdrückung der HIV-Replikation ermöglichen kann. Die Einführung von CART Mitte der 90er Jahre führte zu einem Rückgang der Sterblichkeitsrate durch AIDS um 50 %, zu einem erheblichen Rückgang der Übertragungsraten von Müttern und Kleinkindern, zu einem Rückgang der Häufigkeit opportunistischer Infektionen und zu einem Rückgang der Häufigkeit von HIV-assoziierter Demenz (HAD) um 40 bis 50 %, die früher üblich war und die schwerste Form kognitiver Beeinträchtigung im Zusammenhang mit der Infektion ist2.

Die dritte große Veränderung in der Betreuung von HIV+-Patienten war die Möglichkeit, die Wirksamkeit von CART durch die zuverlässige und weit verbreitete Messung von CD4+-Helfer-T-Zellen, Plasma-HIV-RNA-Werten und antiretroviralen Resistenzprofilen zu überwachen, die nun vollständig in die klinische Routineversorgung in den Industrieländern integriert sind und zur Optimierung der Behandlung einzelner Patienten eingesetzt werden. Die Plasma-Viruslast wird nun routinemäßig bei HIV+-Patienten überwacht, um eine vollständige systemische Virusunterdrückung zu gewährleisten, und es werden Resistenzprofile verwendet, um die Entwicklung der Resistenz gegen antiretrovirale Therapien zu überwachen und CART-Regimes mit optimaler Wirksamkeit bei einem bestimmten Patienten auszuwählen3.

Der jüngste große Fortschritt in der Betreuung von HIV+-Patienten ist die Empfehlung, CART zu starten, sobald ein Patient bereit ist, sich dieser lebenslangen Therapie zu verpflichten, unabhängig von der CD4+ T-Zellzahl3. Diese Empfehlung wird durch die Ergebnisse der kürzlich durchgeführten Strategic Timing of Antiretroviral Therapy (START)-Studie untermauert, die den Nutzen und die Sicherheit einer früheren CART-Initiierung bei den Gesamtergebnissen einer HIV-Infektion bewiesen4. In dieser internationalen Studie mit >4.600 CART-naiven HIV+-Patienten mit CD4+ T-Zellenzahlen >500 Zellen/μL führte die sofortige Initiierung von CART zu weniger AIDS-bezogenen und nicht AIDS-bezogenen Ereignissen als die Verschiebung der Initiierung von CART bis CD4+ T-Zellenzahlen unter 350 Zellen/μL.

Keypoints:

• Trotz des Eintritts in die Ära der kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) ist die HIV-assoziierte neurokognitive Störung (HAND) nach wie vor weit verbreitet; allerdings dominieren heute weniger schwere Formen der HAND, und die schwerste Form, die HIV-assoziierte Demenz, ist selten.

• Bei Personen, die mit CART behandelt werden, steigt das Risiko von HAND mit zunehmendem Alter und zusätzlich bei Bestehen von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

• Latentes HIV kann auch dann im Gehirn verbleiben, wenn die systemische virologische Kontrolle mit CART erreicht wird, was die Bemühungen zur Elimination von HIV behindert.

• Tiermodelle der ZNS-HIV-Infektion - wie Makaken, die mit dem Simian-Immunschwäche-Virus infiziert sind - entwickeln schweren HAND, virale Enzephalitis und neuronale Apoptose und sind von zentraler Bedeutung für das Verständnis der Immunpathogenese von HIV-induzierten CNS-Schäden.

• Eine wachsende Zahl von Arbeiten zeigt, dass milde HAND bei immunkompetenten Mäusen, die mit chimärem HIV infiziert sind (ein Modell, das als EcoHIV bekannt ist), und bei chronisch HIV-infizierten immundefizienten Mäusen, die mit menschlichen Immunsystemen rekonstruiert wurden, modelliert werden kann.

• Bisher waren klinische Studien mit HAND-Therapien erfolglos, aber weitere Studien zur Behandlung von HAND stehen bevor, darunter eine Studie mit intranasalen Insulillen.

Seit fast einem Jahrzehnt wird der Begriff HIV-assoziierte neurokognitive Störung (HAND) verwendet, um das Spektrum der neurokognitiven Dysfunktion im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion zu beschreiben5. So wie sich der Verlauf von HIV oder AIDS in den letzten zwei Jahrzehnten deutlich verändert hat, so hat sich auch der Verlauf von HAND verändert (FIG. 1). Dennoch gibt es trotz unseres zunehmenden Wissens und Verständnisses von HAND immer noch keinen endgültigen Marker oder eine spezifische Behandlung: CART ist die einzige Möglichkeit, das Fortschreiten von HAND zu verhindern oder zu verzögern, aber es ist nur bei einer Teilmenge von Patienten wirksam. Die Entwicklung von HAND bleibt ein wichtiges Thema für HIV+-Patienten, da sie nicht nur das Überleben und die Lebensqualität, sondern auch das tägliche Funktionieren beeinflusst6. Weltweit bleibt HAND eine häufige Ursache für kognitive Beeinträchtigungen und hat sich auch bei Personen, die CART7,8 erhalten haben, fortgesetzt. Da CART in ressourcenbeschränkten Umgebungen immer weiter verbreitet wird und das Überleben verbessert, wird die langfristige globale Wirkung von HAND noch wichtiger werden. Darüber hinaus wird angenommen, dass eine frühe HIV-Infektion des ZNS zur Entwicklung von HAND beiträgt, und es gibt Hinweise darauf, dass das ZNS später als Reservoir für die laufende HIV-Replikation dienen kann, wodurch die Möglichkeit einer sterilisierenden Heilung oder Eradikation eingeschränkt wird9.

Dieser Bericht wird sich auf HAND konzentrieren und seine sich wandelnde Epidemiologie und seine Neuropathogenese beschreiben, einschließlich neuerer Erkenntnisse aus Tiermodellen. Wir werden bekannte Risikofaktoren für HAND überprüfen und Prognosen der Epidemiologie in ressourcenbegrenzten Ländern und unter der alternden Bevölkerung mit HIV-Infektion berücksichtigen. Wir werden auch die Beweise für eine frühe Hirninfektion und das Gehirn als Zufluchtsort für HIV aufzeigen sowie darüber nachdenken, wie und warum die Entzündung bei einer chronischen HIV-Infektion aufrechterhalten wird, selbst wenn eine systemische virologische Kontrolle erreicht wird. Schließlich werden wir neue Ansätze für die Behandlung von HAND und deren Auswirkungen in einer Zeit diskutieren, in der eine HIV-Eradikation möglich sein könnte. Insbesondere könnten ergänzende Therapien zur Behandlung von ZNS-Entzündungen und anderen Stoffwechselprozessen, einschließlich Glutamathomöostase, Lipid- und Energiestoffwechsel, notwendig sein, um händebedingte neurologische Dysfunktionen zu verhindern oder zu verbessern10.

Fortsetzung folgt......